在外交部，一些老干部对王毅的印象是：思维活跃、知识面广，能吸收借鉴学界的新理论、新观点，勇于承担责任并善于与媒体沟通。从美国回来后，王毅担任外交部部长助理，自此进入部领导行列。

2001年，王毅出任外交部副部长，从科员到副部长，他只用了19年的时间，所经历的每个职位几乎都创下了“外交部该职位最年轻的纪录”。

在知天命的年纪，王毅迎来了一次关键任命。2004年8月，中国第十次驻外使节会议上，政治局九名常委悉数出席，当时上一任驻日大使武大伟已经归国，而有心人从新闻画面里发现，刚被免去外交部副部长职务的王毅坐在台下。

随即，外交部证实：王毅出使日本。《中国新闻周刊》当时报道称，51岁的王毅被寄希望于发挥已故中日友好协会会长廖承志的作用。

在日本，王毅留下最有名的名言是：“大使就是大家都可以使用的人。”

当时日本《关西华文时报》给王毅转来一封求助信，一位身患血癌的中国打工者在日濒临绝境，急需回国治疗。随后，使馆和日方协商，特事特办，在病房里为病人办理了回国手续，第二天晚上就安排这名男子回了国。

卸任驻日大使的王毅回国后，被任命为外交部常务副部长兼党委书记。王毅以新身份的首次露面颇具“动感”——带领外交部干部职工在大院做运动。

《黄山日报》也曾报道过他带领二十个国家和地区的外交官攀登黄山的故事。报道还透露说，王毅的新婚蜜月也是在黄山度过。

从外交部副部长岗位转任国台办主任后，近五年时间里，两岸关系平稳。中国台湾网记录了王毅对台湾记者说的离任感言，他既为任期内两岸“风平浪静”感到“欣慰”，也提到了“遗憾”：“一直没有机会到台湾去走走看看。”

作为外交部长，王毅自然会受到外国记者的质疑与“刁难”，但他总能将难题化解，并且霸气“金句”不断。