辛亥年间，袁世凯在外交上依赖英美，英美等国也公开支持袁世凯掌权，日本显得落后，于是认为如果袁世凯当国，日本在中国就不可能获得最大利益。1913、1914年，日本对德宣战，强占青岛，在山东半岛登陆；到了1915年，就端出了《二十一条》。

据曹汝霖（时任外交部次长）回忆，他收到的袁世凯批阅件上有这样的文字——

针对合办矿业：“可答应一二处，须照矿业条例办理，愈少愈好，可留予国人自办。”

针对建造铁路：“须与他国借款造路相同，铁路行政权须由中国人自行管理，日本只可允以管理借款之会计审核权，惟须斟酌慎重。”

针对开商埠：“须用自开办法，并应限制，免日本人充斥而来，反客为主。”

针对汉冶萍矿厂：“这是商办公司，政府不能代谋。”

针对福建让与：“荒唐、荒唐，领土怎能让与第三国。”

针对内地杂居：“治外法权没有收回之前，不能允许杂居。”

针对限制中国主权的第五号条款：“简直似以朝鲜视我，这种条件岂平等国所应提出，实堪痛恨，万万不可开议，切记切记。”

对照天津市历史档案馆现存的袁世凯对《二十一条》说帖的朱批原件，可以发现更多的“字斟句酌”和“讨价还价”，如日本政府提出的有关东部内蒙古借款、课税、开埠、合办农工业等方面的要求，袁世凯批：“办不到”；有关日本臣民在满州可租赁或购买土地，袁圏出“或购买”3字，批：“购买有碍完全领土”。最后，他写道：“各条内多有干涉内政侵犯主权之处，实难同意。”

曹汝霖在回忆录里还披露了另一些情况：袁世凯特派日籍法律顾问有贺长雄回国，打探到日本天皇及政府尚未获悉《二十一条》内容，是日本首相大隈重信借政府名义提出，带有先斩后奏、事成邀功的意思。袁世凯获信后高兴地说：“得要领了，得要领了。满洲以外的要求，当然半个字也不能答应他。”他同时派出耳目，探明日本天皇是否真会因谈判破裂而出兵。

一方面，陆徵祥（时任外交总长）、曹汝霖奉命想方设法拖延谈判，譬如将每周谈判从5次压缩到3次，谈判代表顾维钧每次说完开场白即献茶，尽量占用两小时的谈判时间；另一方面，袁世凯将此事透露给英、美、法、俄，想通过他们的利益争夺给日本施加压力；同时，他也将内幕透露给中外报界，借助国内民意和舆论。

从1915年2月2日日本提出《二十一条》，到5月7日日本发出限时48小时答复的最后通牒，历时105天，谈判20多次。5月1日后，日本摆出大战一场的姿态：军舰在渤海一带游弋；山东、奉天兵力增加；关东戒严，日侨纷纷回国。

收到最后通牒的袁世凯召集政府要员开会，通告此事和不得不接受的原因，他说：“我国虽弱，苟侵及我主权，束缚我内政，如第五号所列者，我必誓死力拒。外交部恪守我的指示，坚拒到底，尽了最大之力……如今日人最后通牒已将第五条撤回，凡侵主权及自居优越各条亦尽力修改，并正式声明将来胶州湾归还中国。在南满虽有居住权但须服从警察法令及课税各条亦与中国人一律。因此，与初案相比已挽回许多……我国国力未充，目前尚难以兵戎相见。故权衡利害而不得不接受日本之最后通牒，是何等痛心，何等耻辱！……经此大难之后，大家务必认此次接受日本要求为奇耻大辱，本卧薪尝胆之精神，做奋发有为之事业。举凡军事、政治、外交、财政，力求刷新，预定计划，定年限，下决心，群策群力，期达目的……”他还引朱尔典的话，希望“埋头十年，与日本抬头相见”。