历任中共中央职工运动委员会书记、中华全国总工会委员长、中共中央政治局常委、共产国际监察委员会委员、中华苏维埃共和国中央执行委员会副主席、中共苏区中央分局书记、军区司令员兼政委、新四军副军长兼政委、中共中央东南局书记等要职。

项英当全国总工会委员长比刘少奇早；当中央政治局常委比毛泽东早；军事上的地位曾比朱德高。凭出身及资历，项英在中共“元老派”和“留苏派”中，都享受很高的声誉及威望。

皖南事变，终结了项英的生命。1941年1月4日，皖南新四军军部直属部队等9千余人，在叶挺、项英率领下开始北移。1月6日，当部队到达皖南泾县茂林地区时，遭到国民党7个师约8万人的突然袭击。

新四军英勇抗击，激战7昼夜，终因众寡悬殊，弹尽粮绝，除傅秋涛等2000余人分散突围外，少数被俘，大部分壮烈牺牲。军长叶挺被扣，政委兼副军长项英、副参谋长周子昆突围后在泾县蜜蜂洞被副官刘厚总枪杀遇难。

项英是在皖南事变突围途中与刘厚总偶然相遇，时间是1941年1月16日傍晚，地点在泾县的大康王（村）附近。项英的警卫员李德和、郑德胜在回忆录中说，当时项英并不认识刘厚总，听说他是副官处的，才说：“好吧！那就跟我们一块走吧！

1941年3月12日，项英一行近两个月的转移和隐蔽，到赤坑山上的蜜蜂洞。洞较小，只能住下四人，就住项英及刘厚总、新四军副参谋长周子昆及他的警卫员黄诚，项英的警卫员李德和、郑德胜、夏冬青等则住在半山腰的草棚里。