1936年10月，刘瑞龙奉命参加西路军西征。在敌强我弱的情况下，西路军惨遭重创，成千上万的红军战士在与敌军的浴血奋战中献出了宝贵的生命，刘瑞龙也被国民党马步芳残部关押在狱中。后经党中央驻兰州代表谢觉哉、王定国同志的营救，才和其他同志一起回到延安。

刘瑞龙在延安中央党校学习一段时间后，由中央组织部分配到安吴堡战时青年训练班，与胡乔木、冯文斌等同志一起担任领导与教学工作，培养了大批抗日青年干部。1939年9月，他随刘少奇同志到河南确山竹沟镇。11月份到达了新四军第六支队所在地——豫皖苏边区涡阳县新兴集，在那里刘瑞龙担任了中共豫皖苏区区委副书记。

此时，刘瑞龙和一起在南通参加革命的江上青、顾民元等也在这一带与敌人展开了殊死的斗争。江上青1929年在上海加入中国共产党后以笔为枪，写诗撰文，创办刊物，传播革命火种。江上青两次被捕，在狱中大义凛然，英勇不屈。他创作了大量追求革命理想的诗歌，表达了共产党人矢志不渝追求革命理想的情怀。1938年11月，江上青成功地推动国民党六安县长盛子瑾抗日。刘少奇同志曾高度评价说：抗战初期，我党在皖东北与盛子瑾的统战，是一个成功的范例。1939年8月29日，江上青在率队谈判返回途中，遭反动武装袭击，壮烈牺牲，年仅28岁。

顾民元烈士是刘瑞龙的表弟，1927年加入中国共产党。抗日战争爆发后，担任启东县政府一科长，后来当县长。1941年2月24日，顾民元被误杀。同年4月，被新四军追认为烈士。

1940年，刘瑞龙调任皖东北军政委员会书记。1941年9月，淮北苏皖边区行政公署成立后，刘瑞龙又担任了行署主任的职务。