1931年2月，任南昌行营主任，任国民党中央政治会议特别事务委员会委员。指挥部队对湘赣地区共产党及其武装力量进行第二次围剿。但红军在15天里连打5个胜仗，打垮了他的15个师。当时蒋介石刚当上国民政府主席，心绪颇佳，不仅未责备何，反而任其为前线总指挥，兼国民党空军司令，蒋亲自出马任第三次围剿红军总指挥，但最后仍惨遭失败。1932年春，任湘赣粤闽边区“剿共”总司令。但因日军进逼华北，蒋认为何与日本关系素来较好，能调和日本人口味，于是命何去职北上，出任中央政治会议特别事务委员会委员。

抗战时期的何应钦

1933年1月，日军占领热河，突破长城防线。何等表面上协助张学良阻止日军进攻，实质上是欲取而代之。3月12日，张学良辞职，何应钦继任北平军分会代理委员长，秉承南京政府“一面抗日一面交涉”的国策。5月31日，与日本关东军副参谋长冈村宁次签订《塘沽停战协定》。1935年7月6日，何又被迫与梅签订《何梅协定》。此后，何遂回南京行使军政部长之权。

1936年6月，“两广事件”发生，粤桂军阀以抗日为由逼蒋下台，由于何应钦等施加压力，事件平息。9月，何以军政部长身份兼广州行营主任。

1936年12月12日凌晨，张学良、杨虎城拘捕了正在西安督师的蒋介石，发动了震惊世界的“西安事变”。当时，何等主张打，孔祥熙、宋美龄等主张和，冯玉祥、李烈钧等国民党元老出于国家民族安危，支持主和派政治解决，一连几个昼夜争吵不休。宋美龄害怕蒋介石被张学良、杨虎城杀掉，一再央求何答应张、杨部分要求和平解决，可是何态度坚决。

12月14日，端纳带着宋美龄、孔祥熙的秘密使命飞抵西安，会见了蒋介石，并向蒋递交了宋美龄的亲笔信。宋美龄在信中建议蒋下令何应钦停战。在何等的挟持下，国民党通过了“讨伐”张、杨的决定，授何负责军事，代行蒋介石的总司令职务，何一方面与日本驻华使馆及桂系、四川联系，促汪精卫回国主持大计，对人事作出内定，一方面出任讨伐总司令，调动两个集团军向西安推进，令空军轰炸张、杨部队。18日上午，蒋鼎文由西安飞抵南京，向何应钦出示了蒋介石停战手谕。何应钦这才罢手。