“西安事变”和平解决后，26日中午，蒋介石飞返南京，何应钦率员到机场欢迎，蒋介石对他特别表示亲切。次日，南京举行了20万人参加的“庆祝蒋委员长返京大会”，蒋介石又让何应钦代表自己在大会上致答谢词，这应该说是蒋给予何应钦的殊荣。事后，蒋介石在各种场合都说到，西安事变之所以能够和平解决，张学良之所以礼送他回南京，都是因为何应钦的讨伐和施加军事压力的结果。这也就是说，何应钦的讨伐给了蒋介石的面子和一个很好下的台阶。在蒋回南京后，何仍留任军政部长一职。

1937年“7.7”事变发生时，何在四川主持整军会议，即被蒋召回南京，商讨抗日大计，并出任第四战区司令长官。在讨论南京战役计划时，何等多数将领主张用20个团左右兵力，以歼日军有生力量。但蒋未采纳，结果大败，造成了惨绝人寰的南京大屠杀惨案。

1938年1月，何任军事委员会参谋长，负责战时军制计划和参与各个战役的指挥，对抗日战争作了一些努力。

1943年2月7日，何以参谋总长的身份，偕同史迪威等飞赴印度检阅中国远征军，3月3日返抵重庆。何此行奠定了中国军队驻印训练及远涉缅甸丛林配合英美盟军作战的基础。

1944年11月20日，何担任了近14年的军政部长职务，被蒋介石的另一亲信陈诚夺去。

1945年代表中国政府接受日本投降。