1645年，郑芝龙弟兄与福建巡抚张肯堂、巡按御史吴春枝、礼部尚书黄道周等拥立唐王朱聿键称帝于福州。

隆武帝朱聿键把郑氏的海上力量视为自己的军事支柱，郑芝龙受封平虏侯，掌握军政大权，旋晋平国公。隆武二年(1646)七月，清军攻下浙东浙南，即挥师南下，南明政权已经岌岌可危。

郑芝龙扶立隆武帝时，完全是处于投机心态。此时见清军势大，其首鼠两端、见风使舵的本性再次展露无疑。当清军一路南下，明朝残余势力难以抵挡的情况之下，郑芝龙又开始暗中与清军开始洽商投降事宜。

对于投降清朝，让他没想到的是，不仅儿子郑成功坚决反对他投降，陈述利害，郑芝龙弟弟郑鸿逵、郑芝豹、安南侯杨耿、来夷侯周崔芝、安洋将军辛一根等人也极力反对。

但郑芝龙一意孤行，还是秘密地向清军征南大将军贝勒博洛递上了降表。博洛以闽粤总督为诱饵，让郑芝龙放弃各个关口，给清军入闽让开大路。特别要撤退仙霞岭与分水关的守兵，郑芝龙立即撤除了入闽关口仙霞岭(今属浙江)与分水关的防守。南明隆武帝仓皇逃奔到汀州，被清军追上擒杀。

郑芝龙为了这个闽粤总督卖主求荣，只带了500卫兵，其中有300名黑人士兵，前往福州的清兵大营拜见博洛。不想到了半夜，清军忽然开拔，将郑芝龙挟持北上，失去了军队的郑芝龙只能任凭清廷摆布。

郑芝龙降清之后，他留下的那支黑人雇佣军便由儿子郑成功掌管。其中，有一支由黑人士兵组成的洋枪部队，成为郑成功的贴身卫队。在郑成功进攻南京的战役中，黑人部队在南京城墙下和长江边与清军浴血奋战，立下过汗马功劳。

郑芝龙降清，本想如投降明朝一般如法炮制，借清朝力量全力对抗荷兰人，继续在东亚海上称霸。之前借助明朝这棵大树，他名正言顺发展势力，蜂蜜吃得美美的。如今幻想借助清朝继续过自己土皇帝的日子，但他聪明反被聪明误。凭他之前的经验，清廷也会像明朝一样重用他倚重他，但他没搞明白一件事，衰弱的明朝拿他郑芝龙没有办法，但风头正劲的清朝岂会将他放在眼里。

郑芝龙助清灭明，为清军效力，但清军并没有保护他和他的家眷。相反，他的府第、财产通到清军的抢劫。郑芝龙的妻子田川松曾被南明诰封为镇国夫人，却惨遭清军污辱，最后投水而死，终年四十五岁。郑芝龙的祖坟也被清军挖开，先祖遗骨基露在光天化日之下！祖坟被挖在中国人心目中是无法容忍的奇耻大辱。